Побочные эффекты при приеме Софосбувира

4.Особые категории пациентов

Расовая принадлежность

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с ВГС, расовая принадлежность больного не оказывает клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Пол

Между мужчинами и женщинами не существует клинически значимых отличий в фармакокинетике софосбувира и GS-331007.

Дети

Фармакокинетика софосвубира у детей не установлена (см. «Особые категории пациентов»).

Пожилые пациенты

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с ВГС, в исследованном возрастном диапазоне (19–75 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007 (см. «Особые категории пациентов»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетические свойства софосбувира исследовались у пациентов, не зараженных ВГС, страдающих слабой (рСКФ ≥ 50 и <80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (рСКФ ≥ 30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), а также имеющих терминальную стадию хронической почечной недостаточности (тХПН) с необходимостью гемодиализа, после приема однократной дозы софосбувира (400 мг).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2), при слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности AUC0-inf софосбувира была на 61%, 107% и 171% больше, а у GS-331007 — на 55%, 88% и 451% больше, соответственно. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у участников с тХПН значения AUC0-inf софосбувира и GS-331007 при приеме софосбувира за 1 час до гемодиализа на 28% и 1280% больше, а при приеме через 1 час после этой процедуры — на 60% и 2070% больше, соответственно.

Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа способствовал удалению примерно 18% принятой дозы данного препарата. При слабой или умеренной почечной недостаточности необходимость в коррекции дозы софосвубира отсутствует. Безопасность и эффективность применения софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или тХПН не установлены. Для этой категории пациентов рекомендации по дозировке отсутствуют (см. разделы «Дозировка и применение» и «Особые категории пациентов»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетические показатели софосбувира изучали в рамках 7-дневного исследования с участием пациентов с ВГС на фоне умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, получавших по 400 мг софосбувира (классы В и С по классификации Чайлда — Пью). По сравнению с участниками с нормальной функцией печени, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью значения AUC0-24 софосбувира на 126% и 143% больше, а AUC0-24 GS-331007 — на 18% и 9% больше, соответственно.

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с ВГС, наличие цирроза не оказывает клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331 007. При слабой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточности необходимость коррекции дозы софосбувира отсутствует (см. «Особые категории пациентов»).

Оценка взаимодействия препаратов

Влияние одновременно принимаемых препаратов на действие софосбувира и GS-331007 см. в таблице 6. Влияние софосбувира на действие одновременно принимаемых препаратов см. в таблице 7 (см. «Взаимодействие препаратов»).

Таблица 6. Взаимодействие препаратов: изменение фармакокинетических свойств софосбувира и GS-331007 (основной метаболит, находящийся в системном кровотоке) на фоне приема сопутствующих препаратова ;

Сопутствующий препарат Доза сопутствующего препарата (мг) Доза софосбувира (мг) N Среднее отношение (ДИ — 90%) фармакокинетики софосбувира и GS331007 на фоне приема/без приема сопутствующего препарата (отсутствие эффекта = 1,00)
Cmax AUC Cmin
Циклоспорин 600 (однократная доза) 400 (однократная доза) 19 софосбувир

2,54

(1.87, 3.45)

4,53

(3.26, 6.30)

НД
GS-331007

0,60

(0.53, 0.69)

1,04

(0.90, 1.20)

НД
Дарунавир (усиленный ритонавиром) 800/100 (1 раз в сутки) 400 (однократная доза) 18 софосбувир

1,45

(1.10, 1.92)

1,34

(1.12, 1.59)

НД
GS-331007

0,97

(0.90,1.05)

1,24

(1.18, 1.30)

НД
Эфавирензв 600 (1 раз в сутки) 400 (однократная доза) 16 софосбувир

0,81

(0.60, 1.10)

0,94

(0.76, 1.16)

НД
Эмтрицитабинв 200 (1 раз в сутки)
Тенофовира дизопроксил фумаратв 300 (1 раз в сутки) GS-331007

0,77

(0.70, 0.84)

0,84

(0.76, 0.92)

НД
Метадон 30-130 (1 раз в сутки) 400 (1 раз в сутки) 14 софосбувир

0,95б

(0.68, 1.33)

1,30б

(1.00, 1.69)

НД
GS-331007

0,73б

(0.65, 0.83)

1,04б

(0.89, 1.22)

НД
Рилпивирин 25 (1 раз в сутки) 400 (однократная доза) 17 софосбувир

1,21

(0.90, 1.62)

1,09

(0.94, 1.27)

НД
GS-331007

1,06

(0.99, 1.14)

1,01

(0.97, 1.04)

НД
Такролимус 5 (однократная доза) 400 (однократная доза) 16 софосбувир

0,97

(0.65, 1.43)

1,13

(0.81, 1.57)

НД
GS-331007

0,97

(0.83, 1.14)

1,00

(0.87, 1.13)

НД

НД — нет данных/неприменимо.

a. Все исследования взаимодействия препаратов осуществлялись на здоровых добровольцах.

б. Сравнение сделано по результатам исследования с «историческим контролем».

в. Принято в составе препарата «Атрипла».

На фоне приема ралтегравира изменений фармакокинетических свойств софосбувира и GS-331007 не отмечалось.

Таблица 7. Взаимодействие препаратов: влияние софосбувира на фармакокинетические свойства сопутствующих препаратова

Сопутствующий препарат Доза сопутствующего препарата (мг)

Доза софосбувира

(мг)

N Среднее отношение (ДИ — 90%) фармакокинетики сопутствующих препаратов на фоне приема/без приема софосбувира (отсутствие эффекта = 1,00)
Cmax AUC Cmin
Норелгестромин

Норгестимат (0,18/0,215/0,25/)

Этинилэстрадиол (0,025, 1 раз в сутки)

400 (1 раз в сутки) 15

1,07

(0.94,1.22)

1,06

(0.92, 1.21)

1,07

(0.89, 1.28)

Норгестрел

1,18

(0.99,1.41)

1,19

(0.98, 1.45)

1,23

(1.00, 1.51)

Этинилэстрадиол

1,15

(0.97, 1.36)

1,09

(0.94, 1.26)

0,99

(0.80, 1.23)

Ралтегравир 400 (2 раза в сутки) 400 (однократная доза) 19

0,57

(0.44, 0.75)

0,73

(0.59, 0.91)

0,95

(0.81, 1.12)

Такролимус 5 (однократная доза) 400 (однократная доза) 16

0,73

(0.59, 0.90)

1,09

(0.84, 1.40)

НД
Тенофовира дизопроксил фумаратб 300 (1 раз в сутки) 400 (однократная доза) 16

1,25

(1.08, 1.45)

0,98

(0.91, 1.05)

0,99

(0.91, 1.07)

НД — нет данных/неприменимо.

a. Все исследования взаимодействия препаратов осуществлялись на здоровых добровольцах.

б. Принято в составе препарата «Атрипла».

Софосбувир не влияет на фармакокинетические свойства таких сопутствующих препаратов, как циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренз, эмтрицитабин, метадон и рилпивирин.

5.Микробиология

Механизм действия

Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой полимеразы вируса гепатита С NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — это нуклеотидное пролекарство, образующее в процессе внутриклеточного метаболизма фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и выступает в роли терминатора цепи.

https://www.youtube.com/watch?v=AYMR6l9CsEs

В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал активность полимеразы рекомбинантного белка NS5B ВГС генотипов 1б, 2a, 3a и 4a со значениями IC50 в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкМ. GS-461203 не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и митохондриальной РНК-полимеразы.

Антивирусное действие

В анализе репликонов ВГС значения EC50 софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1б, 2a, 3a и 4a и химерных репликонов 1б, кодирующих NS5B генотипов 2б, 5a или 6a, варьировались в диапазоне 0,014–0,11 мкМ. Среднее значение EC50 софосбувира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B в клинических штаммах, составило 0,062 мкМ для генотипа 1a (диапазон 0,029–0,128 мкМ; N=67)

, 0,102 мкМ для генотипа 1б (диапазон 0,045–0,170 мкМ; N=29), 0,029 мкМ для генотипа 2 (диапазон 0,014–0,081 мкМ; N=15) и 0,081 мкМ для генотипа 3a (диапазон 0,024–0,181 мкМ; N=106). При анализе патогенных вирусов значения EC50 софосбувира против генотипов 1а и 2а составили 0,03 и 0,02 мкМ, соответственно.

Резистентность

Резистентность в клеточной культуре

Репликоны ВГС с пониженной восприимчивостью к софосбувиру были выявлены в клеточной культуре многих генотипов (в т. ч. 1б, 2а, 2б, 3а, 4а, 5а и 6а). Пониженная восприимчивость к софосбувиру была обусловлена первичной мутацией S282T в NS5B у репликонов всех исследованных генотипов. В репликонах генотипов 2а, 5 и 6 наряду с мутацией M289L имела место мутация S282T.

Направленный мутагенез S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2–18 кратному снижению восприимчивости к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических анализах рекомбинантная полимераза NS5B генотипов 1б, 2a, 3a и 4a, экспрессирующая мутацию S282T, демонстрировала пониженную восприимчивость к GS-461203 по сравнению с соответствующими полимеразами дикого типа.

Резистентность в клинических исследованиях

В рамках совокупного анализа 982 участников, принимавших софосбувир в 3-й фазе исследований, изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем, по данным секвенирования нуклеиновой кислоты нового поколения (пороговое значение анализа 1%), отмечались у 224 пациентов.

В образцах, взятых у пациентов с вирусом генотипа 3а в 3-й фазе исследований, по сравнению с исходным показателем были отмечены мутации L159F (n= 6) и V321 A (n= 5), вызванные лечением. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру в штаммах пациентов с мутациями L159F или V321A обнаружено не было.

Мутация S282T, обуславливающая устойчивость к софосбувиру, на 3-й фазе исследования не определялась ни у одного из пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Тем не менее, у одного из пациентов с вирусом генотипа 2б была отмечена мутация S282T. Через 4 недели после лечения (монотерапия софосбувиром в течение 12 недель во время 2-й фазы исследования P7977-0523 [ELECTRON]) его состояние снова ухудшилось.

При исследовании с участием пациентов с печеночно-клеточным раком в ожидании трансплантации печени, принимавших софосбувир и рибавирин до 48 недель, у многих участников с ВГС генотипов 1а или 2б и отсутствием вирусологического ответа (возрастание уровня вирусемии и рецидив) отмечалась мутация L159F.

Более того, наличие на исходном уровне мутаций L159F и (или) C316N обусловлено возрастанием уровня вирусемии и рецидивом у многих пациентов с ВГС генотипа 1б после трансплантации. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с ВГС генотипа 1а с частичным ответом на терапию. Клиническое значение этих явлений неизвестно.

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были чувствительны к ингибиторам NS5A и рибавирину. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутации T390I и F415Y, связанные с приемом рибавирина, были чувствительны к софосбувиру. Софосбувир сохранял активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным ЛС прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3/4A протеазы и ингибиторы NS5A.

Софосбувир и даклатасвир – инструкция на русском языке, побочные действия

Несмотря на всю безопасность лекарственных препаратов, они способны вызвать побочные эффекты. Появляются такие изменения крайне редко, в единичных случаях. В большинстве своем симптоматика не ярко выраженная и сама исчезает по мере привыкания организма к лечению.

Самыми распространенными являются:

  • хроническая усталость;
  • головная боль разной интенсивности и локализации, головокружение;
  • бессонница или сонливость;
  • тошнота, в редких случаях рвота;
  • снижения аппетита;
  • раздражительность и быстрая смена настроения;
  • озноб;
  • сыпь;
  • зуд;
  • гриппоподобный синдром;
  • диарея;
  • анемия;
  • повышение температуры;
  • мышечные боли;
  • астенический синдром.

Если симптоматика самостоятельно не уходит, рекомендуется обратиться к гепатологу за квалифицированной медицинской помощью.

Медицинская инструкция Софосбувира и Даклатасвира – терапевтическая схема при гепатите С

Сочетание Софосбувира с Даклатасвиром на протяжении всего этого времени является одной из наиболее востребованных и эффективных схем лечения. На практике используют два сочетания противовирусных средств:

  • Софосбувир/Даклатасвир;
  • Софосбувир/Даклатасвир/Рибавирин.

Курс лечения рассчитан на период двенадцать или двадцать четыре недели. В таблицах представлены подробные терапевтические схемы.

Таблица 1

Группа пациентов

Схема

Продолжительность лечения

Генотип 1

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

12 недель

12 недель

Генотип 1 (с циррозом или без)

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

24 недели

24 недели

Генотип 1 ВИЧ

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

12 недель

12 недель

Генотип 1 с неэффективно проведенной терапией

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

24 недели

24 недели

Таблица 2

Группа пациентов

Схема

Продолжительность лечения

Генотип 2

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

12 недель

12 недель

Генотип 2 (с циррозом или без)

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

24 недели

24 недели

Генотип 2 ВИЧ

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

12 недель

12 недель

Генотип 2 с неэффективно проведенной терапией

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

24 недели

24 недели

Таблица 3

Группа пациентов

Схема

Продолжительность лечения

Генотип 3; 4

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

12 недель

12 недель

Генотип 3; 4 (с циррозом или без)

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

24 недели

24 недели

Генотип 3; 4 ВИЧ

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

12 недель

12 недель

Генотип 3; 4 с неэффективно проведенной терапией

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

24 недели

24 недели

Лекарства принимаются по таблетке раз в день. Важно соблюдать график приема и не пропускать время. Интервал должен составлять двадцать четыре часа. Если график приема лекарств был нарушен, необходимо принять их в ближайшее время.

Не обязательно пить таблетки исключительно в момент приема пищи. Принимать их можно и натощак, и после еды. Таблетки пьются целиком с большим количеством любой жидкости, что способствует более быстрой всасываемости. Согласно оригинальной инструкции о препарате, предварительно измельчать или разжевывать их нельзя.

Менять дозировку не рекомендуется. Коррекция допускается только в особых случаях, если для этого есть серьезные основания.

Ни Софосбувир, ни Даклатасвир по медицинской инструкции не назначается в качестве монотерапии. Эффективность лекарства обеспечивают только в случае их комплексного применения.

https://www.youtube.com/watch?v=bLhhw-tAq9U

При соблюдении всех рекомендаций в 99% случаев наступает положительный вирусологический ответ.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector