Фармакотерапия хронического панкреатита с позиций современных клинических рекомендаций, журнал Терапевтический архив, Том 90 №8 (2018)

2 Этиология и патогенез

Выделяют следующие этиологические формы острого панкреатита:

1.         Острый алкогольно-алиментарный панкреатит – 55% .

2.         Острый билиарный
панкреатит (возникает из-за желчного рефлюкса в панкреатические протоки
при билиарной гипертензии, которая возникает, как правило, вследствие
холелитиаза, иногда – от других причин: дивертикул, папиллит, описторхоз
и т.д.) – 35%.

3.         Острый
травматический панкреатит (вследствие травмы поджелудочной железы, в том
числе операционной или после ЭРХПГ) 2 – 4 %.

4.         Другие
этиологические формы причины: аутоиммунные процессы, сосудистая
недостаточность, васкулиты, лекарственные препараты (гипотиазид,
стероидные и нестероидные гормоны, меркаптопурин),  инфекционные
заболевания (вирусный паротит, гепатит, цитомегаловирус), аллергические
факторы (лаки, краски, запахи строительных материалов, анафилактический
шок), дисгормональные процессы при беременности и менопаузе, заболевания
близлежащих  органов (гастродуоденит, пенетрирующая язва, опухоли
гепатопанкреатодуоденальной области) – 6 – 8%.

Ведущая роль в патогенезе токсемии при остром панкреатите принадлежит
ферментам поджелудочной железы: трипсин, липаза, фосфолипаза – А2,
лизосомным ферментам, которые вызывают окислительный стресс, липидный
дистресс-синдром, тромбоз капилляров, гипоксию, ацидоз,
гиперметаболизм,повреждение мембран клеток и эндотелия.

Первичные факторы агрессии:

а) ферменты поджелудочной железы: трипсин, химотрипсин, – вызывают протеолиз белков тканей;

б) фосфолипаза А2  разрушает мембраны клеток;

в) липаза гидролизует внутриклеточные триглицериды до жирных кислот
и, соединяясь с кальцием, приводит к липолитическому некрозу в
поджелудочной железе, забрюшинной клетчатке и брыжейке тонкой и толстой
кишки;

г) эластаза разрушает стенку сосудов и межтканевые соединительнотканные структуры, что приводит к некрозу.

Вторичные факторы агрессии. Ферменты поджелудочной железы активируют
калликреин – кининовую системы с образованием биологически активных
веществ: брадикинин, гистамин, серотонин, которые приводят к увеличению
сосудистой проницаемости, нарушениям микроциркуляции, отеку, повышенной
экссудации и микротромбозу, ишемии,  гипоксии и ацидозу
тканей.

Третичные факторы. Макрофаги, мононуклеарные клетки, нейтрофилы на
фоне нарушений микроциркуляции, СВР,  гипоксии продуцируют цитокины
( интерлейкин 1,6 и 8, фактор некроза опухоли, фактор активации
тромбоцитов, простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, оксида азота,
угнетению иммунного статуса.

Факторы агрессии четвертого порядка. Цитокины, ферменты, метаболиты
различной природы,  образующиеся в поджелудочной  железе,
жировой клетчатке, стенке кишечника, брюшной полости увеличивают
проницаемость стенки кишки, происходит транслокация кишечной флоры,
способствуют поступлению токсинов в портальный и системный кровоток и
лимфатическое русло с поражением органов мишеней: печени, легких, почек,
сердца, мозга, кишечника, слизистых желудка и кишечника. [2,3,5,6]

Факторы агрессии и органные дисфункции создают синдром «взаимного отягощения».

Фазы острого панкреатита. Отечный (интерстициальный) панкреатит по
частоте занимает 80-85% в структуре заболевания. Характеризуется легкой
степенью тяжести заболевания и редким развитием локальных осложнений или
системных расстройств, фазового течения не имеет.

Некротический панкреатит (панкреонекроз) встречается у 15-20%
больных, клинически всегда проявляется средней или тяжёлой степенью
заболевания, имеет фазовое течение заболевания с  двумя 
пиками   летальности – ранней и поздней. После ранней фазы,
которая обычно продолжается в течение первых двух недель, следует вторая
или поздняя фаза, которая может затягиваться на период от недель до
месяцев.

I фаза – ранняя, в свою очередь подразделяется на два периода:

– IА фаза, как правило, первая неделя заболевания. В этот период
происходит формирование очагов некроза в паренхиме поджелудочной железы
или окружающей клетчатке различного объёма и развитие эндотоксикоза.
Эндотоксикоз  проявляется легкими или глубокими системными
нарушениями  в виде органной (полиорганной) недостаточности.

Максимальный  срок формирования некроза в поджелудочной железе
обычно составляет трое суток, после этого срока он в дальнейшем не
прогрессирует. Однако при тяжёлом панкреатите период его формирования
гораздо меньше (как правило, 24-36 часов). В брюшной полости происходит
накопление ферментативного выпота (ферментативные перитонит и
парапанкреатит), который является одним из источников эндотоксикоза.

– IВ фаза, как правило, вторая неделя заболевания. Характеризуется
реакцией организма на сформировавшиеся очаги некроза (как в
поджелудочной железе, так и в парапанкреальной клетчатке). Клинически
превалируют явления резорбтивной лихорадки, формируется
перипанкреатический инфильтрат.

II фаза – поздняя, фаза секвестрации (начинается, как правило, с 3-ей
недели заболевания, может длиться несколько месяцев). Секвестры в
поджелудочной железе и в забрюшинной клетчатке обычно начинают
формироваться с 14-х суток от начала заболевания. При отторжении крупных
крупных фрагментов некротизированной ткани поджелудочной железы может
происходить разгерметизация её протоковой системы и образование
внутреннего панкреатического свища.

От конфигурации панкреонекроза
(локализации, глубины, отношения к главному панкреатическому протоку и
др.) и объёма оставшейся жизнеспособной паренхимы поджелудочной железы
зависят: количество, масштабы и скорость распространённости жидкостного
образования в забрюшинном пространстве, риск инфицирования и развития
других осложнений. Возможно два варианта течения этой фазы:

•          асептическая
секвестрация –  стерильный панкреонекроз характеризуется
образованием изолированного скопления жидкости в области поджелудочной
железы и постнекротических псевдокист поджелудочной железы;

•          септическая
секвестрация возникает  при инфицировании некроза паренхимы
поджелудочной железы и парапанкреальной клетчатки с дальнейшим развитием
гнойных осложнений. Клинической формой данной фазы заболевания является
инфицированный панкреонекроз, который может быть отграниченным
(абсцесс) или неотграниченным (гнойно-некротический парапанкреатит).

При
прогрессировании гнойных осложнений инфицированный панкреонекроз может
иметь  собственные осложнения (гнойно-некротические затёки,
абсцессы забрюшинного пространства и брюшной полости, гнойный перитонит,
аррозионные и желудочно-кишечные кровотечения, дигестивные свищи,
сепсис и  т.д.) с развитием эндотоксикоза инфекционного генеза,
органной (полиорганной) недостаточности. [2,4,8,9]

Приложение а2. методология разработки клинических рекомендаций

Разработка
данных клинических рекомендаций включала три этапа. На первом
подготовительном этапе группе учёных из разных регионов страны (Москва,
Санкт-Петербург, Екатеринбург, Самара), которые уже работали по
региональным протоколам оказания медицинской помощи при ОП, было
предложено разработать проект клинических рекомендаций.

В результате
предварительного интерактивного обсуждения было решено взять за основу
«Протоколы диагностики и лечения острого панкреатита», разработанные в
Санкт-Петербурге. Для более детального обсуждения данного варианта
клинических рекомендаций 30 октября 2020г. в Санкт-Петербурге было
организовано проведение Круглого Стола и совместного заседания
Российского Общества Хирургов и Ассоциации гепатопанкреатобилиарных
хирургов стран СНГ.

В состав экспертной группы по обсуждению клинических
рекомендаций по острому панкреатиту были включены ведущие специалисты
страны по данному вопросу. В период проведения Круглого Стола была
организована on-line трансляция заседания в интернете. После принятия
проекта клинических рекомендаций за основу в течение двух месяцев с
помощью интерактивного обсуждения экспертная группа отредактировала
принятый документ.

На втором этапе – свободного обсуждения в интернете –
последняя редакция клинических рекомендаций была опубликована на сайте
Российского Общества Хирургов и находилась там в течение года. На
третьем этапе – утверждения – клинические рекомендации по острому
панкреатиту были публично одобрены на XII Съезде хирургов России в
Ростове-на-Дону 8 октября 2020г, который был проведен Российским
Обществом Хирургов.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  • Специалисты по специальности «Хирургия»
  • Таблица П1. Уровни достоверности доказательств
  • Таблица П2. Уровень убедительности рекомендации
  • Порядок обновления клинических рекомендаций – 1 раз в 5 лет

Таблица П1.

Уровни достоверности доказательств

п/п

Описание

             Уровни

         доказательств

1

Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры
рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень
низким риском систематических ошибок

1

2

Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок

1

3

Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок

1-

4

Высококачественные систематические обзоры исследований
случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры
исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким
риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней
вероятностью причинной взаимосвязи

2

5

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или
когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или
систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2

6

Исследования случай-контроль или когортные исследования с
высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней
вероятностью причинной взаимосвязи

2-

7

Не  аналитические  исследования  (например:  описания случаев, серий случаев)

3

8

Мнения экспертов

4

Примечание: РКИ – рандомизированные клинические исследования

Таблица П2. Уровень убедительности рекомендации

Сила

Описание

А

По меньшей мере, один мета-анализ, систематический обзор, или РКИ,
оцененные, как 1 , напрямую применимые к целевой популяции и
демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств,
включающая результаты исследований, оцененные, как 1 , напрямую
применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость
результатов

В

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные,
как 2 , напрямую   применимые   к  
целевой   популяции   и демонстрирующие общую
устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из
исследований, оцененных, как 1 или 1

С

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные,
как 2 , напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую
устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из
исследований, оцененных, как 2

D

Доказательства уровня 3 или 4 или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2

Уровень убедительности рекомендации (А-D), уровни доказательств (1 ,
1 , 1-, 2 , 2 , 2-, 3, 4) приводятся при изложении текста клинических
рекомендаций (протоколов).

Применение обезболивающих средств

Самой сложной проблемой в лечении является успешное устранение боли. В техническом обзоре лечения боли при хроническом панкреатите, составленном Американской ассоциацией гастроэнтерологов, размещено заключение о том, что нет удовлетворительной базы данных исследований, на основе которой можно давать рекомендации и принимать обоснованные клинические решения.

Острые, интермиттирующие эпизоды боли требуют консервативного лечения наряду с соответствующим применением анальгетиков в составе парацетамола, а также ибупрофена в сочетании с трамадолом. Трамадол является наилучшим пероральным анальгетиком, как было показано в одном из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) во время обезболивания по сравнению с морфином у пациентов с хроническим панкреатитом. Кроме того, было установлено, что трамадол вызывал меньшее количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Когда впервые появляется постоянная боль или меняется характер существующей боли, необходимо выполнить соответствующие анализы, чтобы исключить анатомические причины: например, псевдокисты, новообразование, обструкцию, пептические язвы. Пациентам рекомендуют отказаться от употребления алкоголя и табакокурения.

Несмотря на то, что опиоидные анальгетики могут потребоваться при разработке программы купирования боли, основной задачей является облегчение боли с помощью дополнительных средств без задействования опиодных анальгетиков, чтобы избежать двух основных опиоидных осложнений: зависимости и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Ферменты поджелудочной железы также помогают облегчить симптомы боли и стеатореи и должны назначаться в первую очередь пациентам с хроническим панкреатитом неалкогольной этиологии. Ферменты значительно снижают экскрецию жиров и частоту стула, а также улучшают абсорбцию жира. Ингибирование кислоты увеличивает активность ферментов, уменьшая «просветную» инактивацию, потому обычно с ними прописывают ингибиторы протонной помпы (например, омепразол).

Снижение восприятия центральной боли является важной мишенью для проведения лечения, поскольку боль может стать автономной. Прегабалин (габапентоид, который эффективен при лечении централизованно генерируемой нейропатической боли по другим причинам) способствует значительному уменьшению боли при болезненном хроническом панкреатите, хотя до сих пор не лицензирован для такого применения.

Ограничения касаются как минимум 3-х позиций: ослабление боли зафиксировано на уровне выше только на 12%, чем во время применения плацебо; неизвестно, уменьшают ли боль габапентоиды на период более 3-х недель; нежелательные явления со стороны центральной нервной системы (в частности, чувство опьянения, головокружение) наблюдались у 30% реципиентов.

Октреотид является синтетическим аналогом соматостатина, который может облегчить боль посредством антиноцицептивной активности в дорсальном роге спинного мозга, ингибирования нейрогенного воспаления и/или ингибирования освобождения холецистокинина и секреции поджелудочной железы. Исследования как поддерживают, так и препятствуют утверждению, что октреотид уменьшает боль.

Отрицательные результаты исследований незначительны или кратковременные. Во время проведения исследований, подтверждающих эффективность препарата, пациентов распределяли на группы по типу боли и сообщалось о значительно большем облегчении боли в группе с постоянными болями (тип В по Ammann) по сравнению с группой с интермитирующими болями (тип A по Ammann), в которой пациенты принимали плацебо.

Термины и определения

Гнойные осложнения (панкреатический
абсцесс или гнойно-некротический парапанкреатит) определяются при
наличии минимум одного из следующих признаков:

–  пузырьки воздуха в зоне панкреонекроза, выявленные при компьютерной томографии;

–  положительный бакпосев аспирата, полученного при тонкоигольной пункции;

–  положительный бакпосев отделяемого, полученного при санирующей операции.

Инфицированный панкреонекроз («infected pancreatic necrosis»)  –
бактериально обсемененный некроз ткани поджелудочной железы и
забрюшинной клетчатки с гнойным их расплавлением и секвестрацией.
Инфицированный панкреонекроз, не имеющий отграничения от здоровых тканей
называется гнойно-некротический парапанкреатит.  Инфицированный панкреонекроз, имеющий отграничение от здоровых тканей, следует расценивать, как панкреатический абсцесс.

Некротический панкреатит (панкреонекроз, «pancreatic necrosis»)
– диффузные или очаговые зоны нежизнеспособной паренхимы под­желудочной
железы, которые, как правило, сочетаются с некрозом забрюшинной жировой
клетчатки.

Органная недостаточность («organ failure») –
определяется по наихудшему показателю одной из 3  систем органов
(сердечно-сосудистой, почечной и дыхательной) за 24-часовой период без
предшествующей органной дисфункции. Опре­деление производится по
соответствующим показателям шкалы SOFA (Sepsis-related Organ Failure
Assessment): превышение порога в 2 балла является основанием для
диагностирова­ния органной недостаточности:

  • сердечно-сосудистая недостаточность: необходимость инотропных препаратов
  • почечная недостаточность: креатинин >171 ?mol/L (>2.0 mg/dL)
  • дыхательная недостаточность: Pa02/Fi02 < 300 mmHg (<40 kPa).

Отёчный панкреатит («interstitial oedematous pancreatitis») – характеризуется диффузным (или иногда локальным) увели­чением поджелудочной железы из-за воспалительного отека.

Перипанкреатический инфильтрат («acute fluid сollection», «аcute necrotic collection») –
это экссудативно-пролиферативный воспалительный процесс в поджелудочной
железе и окружающих тканях, который сопровождается острым скоплением
жидкости (с панкреонекрозом или без панкреонекроза), располагающейся
внутри или около поджелудочной железы и не имеющей стенок из
грануляционной или фиброзной ткани.

Персистирующая органная недостаточность («persistent organ failure») – недостаточность одной органной сис­темы в течение 48 часов или более.

Полиорганная недостаточность («multiple organ failure») – недостаточность двух и более органных систем.

Псевдокиста поджелудочной железы («acute pseudocyst») –
это скопление жидкости (с секвестрами или без сек­вестров),
отграниченное фиброзной или грануляционной тканью, возникающее после
присту­па острого панкреатита. Возникает в сроки после 4-х недель от
начала заболевания, в фазе асептической секвестрации некротического
панкреатита.

Как правило, является исходом инфильтрата. Содержимое кисты
может быть асептическим и инфицированным. Бактериальная контаминация
содержимого кисты часто не имеет клинического проявления, но вероятность
её инфицирования всегда выше при наличии секвестров. Инфицированную
кисту более корректно называть панкреатическим абсцессом.

Стерильный панкреонекроз («sterile pancreatic necrosis») – панкреонекроз, который не содержит патогенной микрофлоры и не сопровождается развитием гнойных осложнений.

Транзиторная органная недостаточность («transient organ failure») –недостаточность одной органной системы в течение менее 48 часов. [1,2,3,4,5,6,7,8]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector